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阿尔茨海默病新药上市,研究者耿美玉声泪俱下回应“造假”争议

阿尔茨海默病中国原创新药“九期一”,在争议声中上市。疗效如何,等待着更多的试验数据来检验

阿尔茨海默病新药上市,研究者耿美玉声泪俱下回应“造假”争议

2019年1月2日,“九期一”研发团队在实验室合影,前排为耿美玉、辛现良
 
文 |《财经》记者 赵天宇 
编辑 | 王小
 
“没人理解你。你这东西为什么有效?” 12月29日,备受争议的中国原创阿尔茨海默病新药,甘露特钠胶囊(商品名“九期一”),宣布在中国上市。该药物的研究者、中科院上海药物研究所研究员耿美玉在发布会伊始播放的视频中,声泪俱下的讲述新药研发孤独、不被理解的心境。
 
国家药品监督管理局在今年11月2日曾公布,有条件批准“九期一”作为国家I类新药上市,这款新药用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。
 
“有条件”批准曾引争议。耿美玉此前解释说,这是因新药申报资料中,大鼠104周致癌毒性试验正式报告还没有提交。12月29日,耿美玉说,该报告已在12月26日提交。
 
在发布会现场,耿美玉看起来从容得体,没有再次流泪。她身着西装,很利落,在台上发表简短的演讲,感激团队的奉献,感谢国家药监局的审评效率,向与此新药相关的众多机构一一致谢。即便被问到争议话题,她在回应时也表现出同样的镇定。
 
上海绿谷制药有限公司(下称“绿谷制药”)持有“九期一”的全球开发许可权。绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河告诉《财经》记者,国家药监局审批通过这个报告后,就会把对应的条件直接撤销掉。
 
12月29日起,患者可凭医生处方,在全国各大专业药房(即“DTP药房”)购买该药品。
 
自2003年以来,“九期一”是全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药。然而消息一出,两个月来医药界并不全是兴奋,而是不乏泼冷水者;11月29日,一篇署名为“饶毅”、写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函,更是将学界的质疑推上风口浪尖,文中直指耿美玉有关“GV-971 ”的论文涉嫌造假。
 
在争议最激烈的那段时间,耿美玉沉默不语。直到12月29日新药宣布上市时刻,耿美玉才回应称,“科学的发现本身一定是伴随着科学质疑的,这也是个必然的过程。在科学证伪的过程中,需要我们更多的临床数据说话,这是科学追求的最本质价值。”

 
耿美玉说,希望以开放的心态、合作共赢的模式,把“九期一”的机理搞得更明白,这也是“万里长征的第一步”,希望将来与科学界、工业界,以及各学科的专业人士共同努力,让中国的原创药不辜负患者的期望。
 
回应“饶毅举报”事件

11月29日,一篇署名为“饶毅”、写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函,引发广泛关注。
 
该信函的内容中,“饶毅”先反驳国家自然科学基金委对其论文不端调查申请,称其论文不存在学术不端行为,然后笔锋一转,指名应调查武汉大学基础医学院院长李红良、中科院上海生命科学研究院生化细胞所研究员裴钢、中科院上海药物研究所研究员耿美玉,称三人涉嫌论文造假。
 
饶毅,今年6月就任首都医科大学校长。事件发酵后,饶毅向媒体回应,“没有发出,有过草稿。”
 
这款新药,用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能,是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。
 
中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔,与中国海洋大学、上海药物研究所、绿谷制药接力组队研发的这款新药,被视为中国首个阿尔茨海默病原创新药。
 
然而,甫一面世,这款新药就遭受质疑,包括这款药物的早期科研结论。这一新药的研究持续了22年,可耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。
 
“GV-971 ”,是“九期一”药品早期研究时使用的代码。这篇论文在今年9月的《细胞研究(英文版)》(Cell Research)上发表,该期刊由自然出版集团(Nature Publishing Group)与中科院上海生命科学研究院合作出版。
 
这篇论文显示,在阿尔茨海默病的进程中,肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加,进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖,并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化,导致阿尔茨海默病相关神经炎病的发生。
 
同步,该团队发现新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累,减轻脑内神经炎病,进而改善认知障碍,达到治疗阿尔茨海默病的效果。
 
11月28日署名“饶毅”的这则信函中就直接称,今年中科院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章 (Wang et al Cell Research 29:787-803),号称其发明的药物 GV-971 能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默病。“这篇文章,不造假是不可能的”。
 
12月29日,绿谷制药董事长吕松涛回应称,“一个新事物被质疑是非常正常的,但是如果没有任何依据,就说‘不造假是不可能的’,这句话好像还是有点过于随意,或者说过于随便了。”
 
《财经》记者查到,全球学术圈知名打假网站PubPeer上,也有用户指出上述论文有造假之嫌,存在图片不当裁剪、一图多用等问题。这篇论文有26个署名作者。
 
12月29日,耿美玉回应称,关于“九期一”作用机制的研究长达20多年,是一个不断探索,不断认识,不断修正的过程。
 
耿美玉说,最早期的时候,研究团队认为“九期一”是一个靶向为Aβ的药。随后在临床二期,包括大量的其他实验动物上的表现,发现“九期一”的作用超过了靶向Aβ的作用。2015年,恰恰是国际上关于肠道菌群与神经退行性疾病、肠道菌群与大脑性疾病、肠道菌群与慢性复杂性疾病的学说、假说、理论不断被大家开始认知的时候,耿美玉说,“我们有幸把我们的研究重点转移到了’九期一’是否也可以通过肠道菌群发挥抗老年痴呆作用的研究领域上。”
 
耿美玉说,团队前后做了2700多只老鼠的试验,做了23批的试验,互相佐证、互相补充、互相完善,才有了今年9月上述论文中的研究成果。
 
吕松涛说,“我们也非常欢迎饶先生,如果有兴趣参加我们肠道菌群的研究中,我们是非常欢迎的。”
 
下一步临床试验如何进行